Nel sequel diretto di Call of Duty Modern Warfare II il Capitano Price e la Task Force 141 si trovano ad affrontare la minaccia definitiva. Il criminale di guerra ultranazionalista Vladimir Makarov sta espandendo la sua morsa in tutto il mondo, costringendo la Task Force 141 a combattere come mai prima d'ora. La lotta comporta scelte diverse e percorsi diversi nel corso della missione. Oltre alle missioni della Campagna cinematografica, Call of Duty Modern Warfare III introduce missioni di combattimento aperte che offrono al giocatore una maggiore scelta. Non c'è una soluzione unica per tutti: sta a voi decidere se adottare un approccio stealth o se affrontare tutti i nemici testa a testa.